นอกเหนือจากเทคโนโลยีแล้ว การสังเคราะห์ไกลโคไซด์ยังเป็นที่สนใจของวิทยาศาสตร์มาโดยตลอด เนื่องจากเป็นปฏิกิริยาที่พบได้ทั่วไปในธรรมชาติ บทความล่าสุดโดย Schmidt และ Toshima และ Tatsuta รวมถึงเอกสารอ้างอิงจำนวนมากที่อ้างถึงในนั้น ได้ให้ความเห็นเกี่ยวกับศักยภาพในการสังเคราะห์ที่หลากหลาย
ในการสังเคราะห์ไกลโคไซด์ ส่วนประกอบที่มีน้ำตาลหลายชนิดจะถูกรวมเข้ากับนิวคลีโอไทล์ เช่น แอลกอฮอล์ คาร์โบไฮเดรต หรือโปรตีน หากจำเป็นต้องมีปฏิกิริยาเฉพาะเจาะจงกับกลุ่มไฮดรอกซิลกลุ่มใดกลุ่มหนึ่งของคาร์โบไฮเดรต หน้าที่อื่นๆ ทั้งหมดจะต้องได้รับการปกป้องใน ขั้นตอนแรก โดยหลักการแล้ว กระบวนการของเอนไซม์หรือจุลินทรีย์เนื่องจากการคัดเลือกของพวกมัน สามารถแทนที่ขั้นตอนการป้องกันและกำจัดสารเคมีที่ซับซ้อนไปเป็นการคัดเลือกจากไกลโคไซด์ในภูมิภาคได้ อย่างไรก็ตาม เนื่องจากอัลคิลไกลโคไซด์มีประวัติอันยาวนาน จึงยังไม่มีการศึกษาและประยุกต์ใช้เอนไซม์ในการสังเคราะห์ไกลโคไซด์อย่างกว้างขวาง
เนื่องจากความสามารถของระบบเอนไซม์ที่เหมาะสมและต้นทุนการผลิตที่สูง การสังเคราะห์เอนไซม์ของอัลคิล พอลิไกลโคไซด์ จึงไม่พร้อมที่จะยกระดับสู่ระดับอุตสาหกรรม และควรใช้วิธีทางเคมี
ในปี พ.ศ. 2413 MAcolley รายงานการสังเคราะห์ "อะซิโตคลอไฮโดรไฮโดรส" (1, รูปที่ 2) โดยปฏิกิริยาของเดกซ์โทรส (กลูโคส) กับอะซิติลคลอไรด์ ซึ่งในที่สุดก็นำไปสู่ประวัติของเส้นทางการสังเคราะห์ไกลโคไซด์

ต่อมาพบว่า Tetra-0-acetyl-glucopyranosyl halides(acetohaloglucoses) เป็นตัวกลางที่มีประโยชน์สำหรับการสังเคราะห์แบบเลือกสรรของอัลคิลกลูโคไซด์บริสุทธิ์ ในปี พ.ศ. 2422 อาร์เธอร์ ไมเคิล ประสบความสำเร็จในการเตรียมเอริลไกลโคไซด์ที่สามารถตกผลึกได้ชัดเจนจากสารตัวกลางและฟีโนเลตของคอลลีย์ (Aro-,รูปที่ 2)
ในปี 1901 ไมเคิลสังเคราะห์คาร์โบไฮเดรตและไฮดรอกซิลิกอะไกลคอนได้หลากหลาย เมื่อ W.Koenigs และ E.Knorr ได้แนะนำกระบวนการไกลโคซิเดชันแบบสเตอริโอคัดเลือกที่ได้รับการปรับปรุงให้ดีขึ้น (รูปที่ 3) ปฏิกิริยาเกี่ยวข้องกับการแทนที่ SN2 ที่คาร์บอนอะโนเมอร์และดำเนินการแบบสเตอริโอโดยมีการผกผันของโครงร่าง ทำให้เกิด α-กลูโคไซด์ 4 จาก β-อะโนเมอร์ของอะซีโอโบรโมกลูโคส สารตัวกลาง 3 การสังเคราะห์โคนิกส์-คนอร์เกิดขึ้นต่อหน้าเงินหรือ สารเร่งปฏิกิริยาปรอท

ในปี พ.ศ. 2436 เอมิล ฟิสเชอร์เสนอแนวทางที่แตกต่างโดยพื้นฐานในการสังเคราะห์อัลคิลกลูโคไซด์ ปัจจุบันกระบวนการนี้เป็นที่รู้จักกันดีในชื่อ "ไกลโคซิเดชันของฟิสเชอร์" และประกอบด้วยปฏิกิริยาเร่งปฏิกิริยาด้วยกรดของไกลโคสกับแอลกอฮอล์ อย่างไรก็ตาม เรื่องราวทางประวัติศาสตร์ใดๆ ควรรวมความพยายามที่รายงานครั้งแรกของ A.Gautier ในปี 1874 ในการเปลี่ยนเดกซ์โทรสด้วยเอทานอลแบบไม่มีน้ำเมื่อมีกรดไฮโดรคลอริกอยู่ด้วย เนื่องจากการวิเคราะห์องค์ประกอบที่ทำให้เข้าใจผิด โกติเยร์จึงเชื่อว่าเขาได้รับ "ดิกลูโคส" ฟิสเชอร์แสดงให้เห็นในภายหลังว่า "ดิกลูโคส" ของโกติเยร์ แท้จริงแล้วคือเอทิลกลูโคไซด์เป็นส่วนใหญ่ (รูปที่ 4)

ฟิสเชอร์กำหนดโครงสร้างของเอทิลกลูโคไซด์อย่างถูกต้อง ดังที่เห็นได้จากสูตรฟูราโนซิดิกในอดีตที่เสนอ ในความเป็นจริง ผลิตภัณฑ์ไกลโคซิเดชันของฟิสเชอร์มีความซับซ้อน โดยส่วนใหญ่เป็นของผสมสมดุลของไอโซเมอร์ α/β-อะโนเมอร์และไอโซเมอร์ไพราโนไซด์/ฟูราโนไซด์ ซึ่งรวมถึงโอลิโกเมอร์ไกลโคไซด์ที่เชื่อมโยงแบบสุ่มด้วย
ดังนั้น การแยกสปีชีส์ของโมเลกุลแต่ละชนิดออกจากสารผสมปฏิกิริยาของฟิชเชอร์จึงไม่ใช่เรื่องง่าย ซึ่งเป็นปัญหาร้ายแรงในอดีต หลังจากปรับปรุงวิธีการสังเคราะห์นี้แล้ว ฟิสเชอร์ก็นำการสังเคราะห์โคนิกส์-คนอร์มาใช้ในการสืบสวนของเขาในเวลาต่อมา เมื่อใช้กระบวนการนี้ E.Fischer และ B.Helferich เป็นกลุ่มแรกที่รายงานการสังเคราะห์อัลคิลกลูโคไซด์สายโซ่ยาวซึ่งแสดงคุณสมบัติของสารลดแรงตึงผิวในปี 1911
ในช่วงต้นปี 1893 ฟิสเชอร์สังเกตคุณสมบัติที่สำคัญของอัลคิลไกลโคไซด์ได้อย่างถูกต้อง เช่น ความเสถียรสูงต่อการเกิดออกซิเดชันและไฮโดรไลซิส โดยเฉพาะอย่างยิ่งในตัวกลางที่มีความเป็นด่างสูง คุณลักษณะทั้งสองนี้มีคุณค่าสำหรับอัลคิลโพลีไกลโคไซด์ในการใช้งานสารลดแรงตึงผิว
การวิจัยที่เกี่ยวข้องกับปฏิกิริยาไกลโคซิเดชันยังคงดำเนินอยู่ และมีการพัฒนาเส้นทางที่น่าสนใจหลายประการในการไปสู่ไกลโคไซด์ในอดีตที่ผ่านมา ขั้นตอนบางอย่างสำหรับการสังเคราะห์ไกลโคไซด์สรุปไว้ในรูปที่ 5
โดยทั่วไป กระบวนการไกลโคซิเดชันทางเคมีอาจถูกแบ่งออกเป็นกระบวนการที่นำไปสู่สมดุลโอลิโกเมอร์ที่ซับซ้อนในการแลกเปลี่ยนไกลโคซิลที่เร่งปฏิกิริยาด้วยกรด

ปฏิกิริยากับซับสเตรตคาร์โบไฮเดรตที่ถูกกระตุ้นอย่างเหมาะสม (ปฏิกิริยาฟิสเชอร์ไกลโคซิดิกและปฏิกิริยาไฮโดรเจนฟลูออไรด์ (HF) กับโมเลกุลคาร์โบไฮเดรตที่ไม่มีการป้องกัน) และจลนศาสตร์ที่ควบคุม ไม่สามารถย้อนกลับได้ และปฏิกิริยาการแทนที่สเตอริโอแท็กซิกเป็นส่วนใหญ่ กระบวนการประเภทที่สองอาจนำไปสู่การก่อตัวของแต่ละสายพันธุ์มากกว่าในปฏิกิริยาผสมที่ซับซ้อน โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อรวมกับเทคนิคกลุ่มอนุรักษ์ คาร์โบไฮเดรตอาจทิ้งหมู่ไว้บนคาร์บอนนอกมดลูก เช่น อะตอมของฮาโลเจน, ซัลโฟนิล หรือหมู่ไตรคลอโรอะเซติมิเดต หรือถูกกระตุ้นโดยเบสก่อนการแปลงไปเป็นไตรแฟลตเอสเทอร์
ในกรณีพิเศษของไกลโคซิเดชันในไฮโดรเจนฟลูออไรด์หรือในของผสมของไฮโดรเจนฟลูออไรด์และไพริดีน (ไพริดิเนียมโพลี [ไฮโดรเจนฟลูออไรด์]) ไกลโคซิลฟลูออไรด์ก่อตัวขึ้นในแหล่งกำเนิดและถูกแปลงเป็นไกลโคไซด์อย่างราบรื่น ตัวอย่างเช่น ด้วยแอลกอฮอล์ ไฮโดรเจนฟลูออไรด์แสดงให้เห็นว่าเป็นตัวกลางปฏิกิริยาที่กระตุ้นอย่างรุนแรงและไม่ย่อยสลาย การควบแน่นอัตโนมัติที่สมดุล (โอลิโกเมอไรเซชัน) สังเกตได้คล้ายกับกระบวนการฟิสเชอร์ แม้ว่ากลไกการเกิดปฏิกิริยาอาจแตกต่างกันก็ตาม
อัลคิลไกลโคไซด์บริสุทธิ์ทางเคมีเหมาะสำหรับการใช้งานที่พิเศษมากเท่านั้น ตัวอย่างเช่น อัลคิลไกลโคไซด์ถูกนำมาใช้อย่างประสบความสำเร็จในการวิจัยทางชีวเคมีสำหรับการตกผลึกของโปรตีนเมมเบรน เช่น การตกผลึกสามมิติของ porin และ bacteriorhodopsin ต่อหน้า octyl β-D-glucopyranoside(การทดลองเพิ่มเติมจากงานนี้นำไปสู่รางวัลโนเบล รางวัลสาขาเคมีสำหรับ Deisenhofer, Huber และ Michel ในปี 1988)
ในระหว่างการพัฒนาอัลคิล พอลิไกลโคไซด์ ได้มีการใช้วิธีการคัดเลือกแบบสเตอริโอในระดับห้องปฏิบัติการเพื่อสังเคราะห์สารต้นแบบต่างๆ และเพื่อศึกษาคุณสมบัติทางเคมีฟิสิกส์ของสารเหล่านั้น เนื่องจากความซับซ้อน ความไม่เสถียรของสารตัวกลาง ตลอดจนปริมาณและลักษณะวิกฤตของกระบวนการ การสิ้นเปลือง การสังเคราะห์ประเภท Koenigs-Knorr และเทคนิคกลุ่มป้องกันอื่นๆ จะสร้างปัญหาทางเทคนิคและเศรษฐกิจที่สำคัญ กระบวนการประเภทฟิสเชอร์ค่อนข้างซับซ้อนน้อยกว่าและดำเนินการได้ง่ายกว่าในเชิงพาณิชย์ ดังนั้นจึงเป็นวิธีที่นิยมใช้ในการผลิตอัลคิลโพลีไกลโคไซด์ในขนาดใหญ่