นอกจากเทคโนโลยีแล้ว การสังเคราะห์ไกลโคไซด์ยังเป็นที่สนใจของวิทยาศาสตร์มาโดยตลอด เนื่องจากเป็นปฏิกิริยาที่พบได้บ่อยมากในธรรมชาติ งานวิจัยล่าสุดของ Schmidt, Toshima และ Tatsuta รวมถึงเอกสารอ้างอิงจำนวนมากที่อ้างอิงในงานวิจัยดังกล่าว ได้ให้ความเห็นเกี่ยวกับศักยภาพการสังเคราะห์ที่หลากหลาย
ในการสังเคราะห์ไกลโคไซด์ สารประกอบที่มีน้ำตาลหลายชนิดจะถูกรวมเข้ากับนิวคลีโอไฟล์ เช่น แอลกอฮอล์ คาร์โบไฮเดรต หรือโปรตีน หากจำเป็นต้องทำปฏิกิริยาแบบจำเพาะกับหมู่ไฮดรอกซิลใดหมู่หนึ่งของคาร์โบไฮเดรต จะต้องปกป้องหน้าที่อื่นๆ ทั้งหมดในขั้นตอนแรก โดยหลักการแล้ว กระบวนการทางเอนไซม์หรือจุลินทรีย์ เนื่องจากความจำเพาะสามารถทดแทนขั้นตอนการป้องกันและการยกเลิกการป้องกันทางเคมีที่ซับซ้อน เพื่อแยกไกลโคไซด์ออกจากบริเวณต่างๆ ได้ อย่างไรก็ตาม เนื่องจากอัลคิลไกลโคไซด์มีประวัติศาสตร์อันยาวนาน การประยุกต์ใช้เอนไซม์ในการสังเคราะห์ไกลโคไซด์จึงยังไม่ได้รับการศึกษาและนำไปใช้อย่างกว้างขวาง
เนื่องจากความสามารถของระบบเอนไซม์ที่เหมาะสมและต้นทุนการผลิตที่สูง การสังเคราะห์อัลคิลโพลีไกลโคไซด์ด้วยเอนไซม์ยังไม่พร้อมสำหรับการอัพเกรดไปสู่ระดับอุตสาหกรรม และต้องการใช้วิธีทางเคมีมากกว่า
ในปี พ.ศ. 2413 บริษัท MAcolley ได้รายงานการสังเคราะห์ "อะซีโตคลอร์ไฮโดรส" (1 รูปที่ 2) โดยปฏิกิริยาระหว่างเดกซ์โทรส (กลูโคส) กับอะซิทิลคลอไรด์ ซึ่งในที่สุดนำไปสู่ประวัติศาสตร์ของเส้นทางการสังเคราะห์ไกลโคไซด์

ต่อมาพบว่าเตตระ-0-อะซิทิล-กลูโคไพแรโนซิลฮาไลด์ (อะซีโตฮาโลกลูโคเซส) เป็นสารตัวกลางที่มีประโยชน์สำหรับการสังเคราะห์อัลคิลกลูโคไซด์บริสุทธิ์แบบสเตอริโอซีเลกทีฟ ในปี พ.ศ. 2422 อาร์เธอร์ ไมเคิล ประสบความสำเร็จในการเตรียมเอริลไกลโคไซด์ที่แน่นอนและสามารถตกผลึกได้จากสารตัวกลางของคอลลีย์และฟีโนเลต (Aro-, รูปที่ 2)
ในปี ค.ศ. 1901 การสังเคราะห์คาร์โบไฮเดรตและไฮดรอกซิลิกอะกลีคอนที่หลากหลายของไมเคิล เมื่อ W. Koenigs และ E. Knorr ได้นำเสนอกระบวนการไกลโคซิเดชันแบบสเตอริโอซีเลกทีฟที่ปรับปรุงแล้ว (รูปที่ 3) ปฏิกิริยานี้เกี่ยวข้องกับการแทนที่ SN2 ที่คาร์บอนอะโนเมอริก และดำเนินไปแบบสเตอริโอซีเลกทีฟด้วยการกลับด้านของโครงร่าง ทำให้เกิดตัวอย่างเช่น α-กลูโคไซด์ 4 จาก β-อะโนเมอร์ของสารตัวกลางอะซีโอโบรโมกลูโคส 3 การสังเคราะห์ Koenigs-Knorr เกิดขึ้นโดยมีโปรโมเตอร์เงินหรือปรอทอยู่ด้วย

ในปี ค.ศ. 1893 เอมิล ฟิชเชอร์ ได้เสนอวิธีการสังเคราะห์อัลคิลกลูโคไซด์ที่แตกต่างไปจากเดิมอย่างสิ้นเชิง กระบวนการนี้ปัจจุบันรู้จักกันในชื่อ “ฟิชเชอร์ไกลโคไซเดชัน” ซึ่งประกอบด้วยปฏิกิริยาไกลโคสกับแอลกอฮอล์ที่เร่งปฏิกิริยาด้วยกรด อย่างไรก็ตาม บันทึกทางประวัติศาสตร์ใดๆ ควรรวมถึงความพยายามครั้งแรกของ เอ. โกติเยร์ ในปี ค.ศ. 1874 ในการเปลี่ยนเดกซ์โทรสเป็นเอทานอลปราศจากน้ำในสภาวะที่มีกรดไฮโดรคลอริก เนื่องจากการวิเคราะห์ธาตุที่ผิดพลาด โกติเยร์จึงเชื่อว่าเขาได้ “ไดกลูโคส” ต่อมาฟิชเชอร์ได้พิสูจน์ว่า “ไดกลูโคส” ของโกติเยร์นั้นแท้จริงแล้วเป็นเอทิลกลูโคไซด์เป็นหลัก (รูปที่ 4)

ฟิชเชอร์ได้นิยามโครงสร้างของเอทิลกลูโคไซด์ได้อย่างถูกต้อง ดังที่เห็นได้จากสูตรฟูราโนซิดิกในอดีตที่เสนอไว้ อันที่จริง ผลิตภัณฑ์ไกลโคไซเดชันของฟิชเชอร์มีความซับซ้อน ส่วนใหญ่เป็นส่วนผสมสมดุลของ α/β-อะโนเมอร์ และไอโซเมอร์ไพราโนไซด์/ฟูราโนไซด์ ซึ่งประกอบด้วยโอลิโกเมอร์ไกลโคไซด์ที่เชื่อมต่อกันแบบสุ่ม
ด้วยเหตุนี้ การแยกสปีชีส์โมเลกุลแต่ละชนิดออกจากสารผสมปฏิกิริยาฟิชเชอร์จึงไม่ใช่เรื่องง่าย ซึ่งเป็นปัญหาสำคัญในอดีต หลังจากการปรับปรุงวิธีการสังเคราะห์นี้ ฟิชเชอร์จึงได้นำการสังเคราะห์แบบโคนิกส์-คนอร์มาใช้ในการศึกษาวิจัยของเขา อี. ฟิชเชอร์ และ บี. เฮลเฟอริช เป็นคนแรกที่รายงานการสังเคราะห์อัลคิลกลูโคไซด์สายยาวที่มีคุณสมบัติเป็นสารลดแรงตึงผิวในปี พ.ศ. 2454
ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2436 ฟิชเชอร์ได้ค้นพบคุณสมบัติสำคัญของอัลคิลไกลโคไซด์ได้อย่างถูกต้อง เช่น ความเสถียรสูงต่อการเกิดออกซิเดชันและการไฮโดรไลซิส โดยเฉพาะอย่างยิ่งในสารที่มีฤทธิ์เป็นด่างเข้มข้น คุณสมบัติทั้งสองอย่างนี้มีประโยชน์ต่ออัลคิลโพลีไกลโคไซด์ในการประยุกต์ใช้สารลดแรงตึงผิว
งานวิจัยที่เกี่ยวข้องกับปฏิกิริยาไกลโคไซเดชันยังคงดำเนินอยู่ และมีการพัฒนาวิธีการสร้างไกลโคไซด์ที่น่าสนใจหลายวิธีในช่วงที่ผ่านมา กระบวนการสังเคราะห์ไกลโคไซด์บางส่วนสรุปไว้ในรูปที่ 5
โดยทั่วไป กระบวนการไกลโคซิเดชันทางเคมีสามารถแบ่งออกเป็นกระบวนการที่นำไปสู่สมดุลโอลิโกเมอร์ที่ซับซ้อนในการแลกเปลี่ยนไกลโคซิลที่เร่งปฏิกิริยาด้วยกรด

ปฏิกิริยาบนสารตั้งต้นคาร์โบไฮเดรตที่ถูกกระตุ้นอย่างเหมาะสม (ปฏิกิริยาฟิชเชอร์ไกลโคซิดิกและปฏิกิริยาไฮโดรเจนฟลูออไรด์ (HF) กับโมเลกุลคาร์โบไฮเดรตที่ไม่มีการป้องกัน) และจลนพลศาสตร์ถูกควบคุม ไม่สามารถย้อนกลับได้ และส่วนใหญ่เป็นปฏิกิริยาการแทนที่แบบสเตอริโอแทกซิก กระบวนการประเภทที่สองอาจนำไปสู่การเกิดสปีชีส์เดี่ยวๆ แทนที่จะเป็นปฏิกิริยาผสมที่ซับซ้อน โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อใช้ร่วมกับเทคนิคกลุ่มอนุรักษ์ คาร์โบไฮเดรตอาจทิ้งกลุ่มไว้บนคาร์บอนนอกเซลล์ เช่น อะตอมของฮาโลเจน ซัลโฟนิล หรือกลุ่มไตรคลอโรอะซิติมิเดต หรือถูกกระตุ้นโดยเบสก่อนการเปลี่ยนไปเป็นไตรแฟลตเอสเทอร์
ในกรณีเฉพาะของไกลโคไซเดชันในไฮโดรเจนฟลูออไรด์หรือในสารผสมของไฮโดรเจนฟลูออไรด์และไพริดีน (ไพริดิเนียมโพลี [ไฮโดรเจนฟลูออไรด์]) ไกลโคซิลฟลูออไรด์จะเกิดขึ้นในสถานะเดิม (in situ) และถูกเปลี่ยนเป็นไกลโคไซด์ได้อย่างราบรื่น เช่น เมื่อใช้แอลกอฮอล์ ไฮโดรเจนฟลูออไรด์แสดงให้เห็นว่าเป็นตัวกลางปฏิกิริยาที่มีการกระตุ้นอย่างเข้มข้นและไม่สลายตัว การควบแน่นอัตโนมัติที่สมดุล (โอลิโกเมอไรเซชัน) สังเกตได้คล้ายกับกระบวนการฟิชเชอร์ แม้ว่ากลไกการเกิดปฏิกิริยาอาจจะแตกต่างกัน
อัลคิลไกลโคไซด์ที่บริสุทธิ์ทางเคมีนั้นเหมาะสำหรับการใช้งานเฉพาะทางเท่านั้น ยกตัวอย่างเช่น อัลคิลไกลโคไซด์ถูกนำมาใช้อย่างประสบความสำเร็จในการวิจัยทางชีวเคมีสำหรับการตกผลึกของโปรตีนในเยื่อหุ้มเซลล์ เช่น การตกผลึกสามมิติของพอรินและแบคทีเรียโรโดปซินโดยมีออกทิล β-D-กลูโคไพราโนไซด์อยู่ด้วย (การทดลองเพิ่มเติมที่อิงจากงานวิจัยนี้นำไปสู่รางวัลโนเบลสาขาเคมีสำหรับไดเซนโฮเฟอร์ ฮูเบอร์ และมิเชล ในปี พ.ศ. 2531)
ในระหว่างการพัฒนาอัลคิลโพลีไกลโคไซด์ ได้มีการใช้วิธีสเตอริโอซีเลกทีฟในระดับห้องปฏิบัติการเพื่อสังเคราะห์สารต้นแบบหลากหลายชนิดและศึกษาคุณสมบัติทางเคมีฟิสิกส์ของสารเหล่านี้ เนื่องจากความซับซ้อน ความไม่เสถียรของสารตัวกลาง ปริมาณ และลักษณะสำคัญของสารเสียจากกระบวนการ การสังเคราะห์สารประเภทเคอนิกส์-คนอร์ และเทคนิคหมู่ป้องกันอื่นๆ จะสร้างปัญหาทางเทคนิคและเศรษฐกิจที่สำคัญ กระบวนการประเภทฟิชเชอร์มีความซับซ้อนน้อยกว่าและดำเนินการเชิงพาณิชย์ได้ง่ายกว่า ดังนั้นจึงเป็นวิธีที่นิยมใช้ในการผลิตอัลคิลโพลีไกลโคไซด์ในปริมาณมาก